Vào khoảng năm 1923, sau khi đăng ký quốc tịch Mỹ, Wyler đến Los Angeles và bắt đầu làm việc cho Universal Studios với công việc lau sàn và khuân vác. Cơ hội đã đến khi ông được thuê làm trợ lý biên tập thứ 2. Trạng thái làm việc của ông rất thất thường nên Irving Thalberg đặt cho ông biệt danh "Worthless Willy". Sau vài lần như vậy (có lần bị đuổi việc), Wyler bắt đầu mong muốn trở thành một đạo diễn. Ông bắt đầu với vai trò trợ lý đạo diễn thứ 3 và vào năm 1925, ông trở thành đạo diễn trẻ tuổi nhất, thúc đẩy danh tiếng của Universal trong lòng giới khán giả phương Tây. Năm 1928, ông trở thành công dân hợp pháp của Hợp chủng quốc Hoa Kỳ. Ông đạo diễn bộ phim đầu tiên không mang phong cách phương Tây của mình là Anybody Here Seen Kelly? (bộ phim được cho là đã bị mất tích) vào năm 1928. Tiếp đó là những bộ phim câm của ông như: The Shakedown và The Love Trap.

Wyler sớm chứng tỏ được tài năng của mình và đầu những năm 30 của thế kỷ 20, ông đã trở thành một trong những tài sản lớn nhất của Universal, đạo diễn những bộ phim như The Love Trap, Hell's Heroes, Tom Brown of Culver, và The Good Fairy. Ông nổi tiếng bởi sự tàn bạo của mình và rất có duyên với giải thưởng. Ông còn nhận được nhiều những lời khen từ phía các diễn viên. Sau khi rời Universal, ông bắt đầu một sự hợp tác lâu dài với Samuel Goldwyn - nhà sản xuất cùng làm việc với ông để cho ra đời những bộ phim kinh điển như Dodsworth (1936), These Three (1936), Dead End (1937), Đồi gió hú (1939), The Westerner (1940), The Little Foxes (1941) và The Best Years of Our Lives (1946).

Laurence Olivier, người đã giành được đề cử Oscar đầu tiên trong đời cho vai diễn trong bộ phim Đồi gió hú của đạo diễn William Wyler, cho biết rằng Wyler là người đã dạy anh cách diễn, cho dù hai người thường xuyên có những bất đồng trong suốt quá trình làm phim. Olivier giữ kỷ lục cho hầu hết các đề cử trong hạng mục Nam diễn viên xuất sắc nhất. Bette Davis nhận được ba đề cử Oscar cho vai diễn trong phim của đạo diễn Wyler, và giành cho mình giải Oscar lần thứ hai trong bộ phim sản xuất năm 1938 của Wyler là Jezebel. Charlton Heston đã giành được đề cử duy nhất và giải Oscar ở hạng mục Nam diễn viên xuất sắc nhất cho bộ phim Ben-Hur (1959) của Wyler. Barbra Streisand đồng giành giải Oscar tại hạng mục Nữ diễn viên xuất sắc nhất năm 1968 cho vai diễn đầu tay của cô là nghệ sĩ Fanny Brice trong bộ phim Funny Girl. Audrey Hepburn đã giành được giải Oscar cho vai diễn đầu tiên của cô trong phim Roman Holiday. Tổng cộng, đã có tất cả 13 diễn viên đã giành được các giải Oscar từ những bộ phim được đạo diễn bởi William Wyler.

Vào năm 1941, Wyler đã đạo diễn một trong những bộ phim rất quan trọng thời bấy giờ nhằm thức tỉnh xã hội Mỹ đang chậm chạm trong việc nhận thức mối đe doạ từ châu Âu và ủng hộ Anh chống lại Đức Quốc xã, đó là bộ phim Mrs. Miniver (1942), một câu chuyện về một gia đình trung lưu Anh đang xoay xở với cuộc sống dưới thời chiến. Mrs. Miniver đã mang lại cho Wyler giải thưởng Oscar lần đầu tiên trong đời, giải Đạo diễn xuất sắc nhất, cùng với 5 giải Oscar khác.

Vì Wyler là một người đi theo chủ nghĩa hoàn hảo và cầu toàn nên ông có một biệt danh là "Wyler 90-lần". Trong một cảnh quay của bộ phim Jezebel, Wyler yêu cầu Henry Fonda thực hiện đến 40 lần, lời hướng dẫn của ông chỉ là "Lại!" sau mỗi lần quay hỏng. Khi Fonda yêu cầu một sự hướng dẫn tỉ mỉ hơn, Wyler trả lời, "Nó rất tệ". Tương tự như vậy, khi Charlton Heston hỏi đạo diễn về những thiếu sót của mình trong vai diễn trong bộ phim Ben-Hur, Wyler bác bỏ quan ngại của mình với một đơn giản "Hãy làm tốt hơn".